Může být tento hormon klíčem k diabetu 2. typu a dalším nemocem?

Jestli je nějaká nemoc, na kterou prosím své pacienty, aby mysleli, je to cukrovka 2. typu. Podle zprávy amerického Centra pro kontrolu a prevenci nemocí z roku 2017 trpí cukrovkou (30,3 milionu) nebo prediabetem (84,1 milionu) více než 100 milionů Američanů.1 To znamená, že téměř polovina Američanů má toto onemocnění nebo jeho předchůdce.

A přestože bylo dosaženo velkého pokroku v prevenci a léčbě diabetu, může toto onemocnění přinášet závažné komplikace, které pacientům způsobují značnou zdravotní, finanční, psychickou a emocionální zátěž. Aby toho nebylo málo, cena mnoha léků na cukrovku prudce stoupá, což nutí pacienty, aby se vystavovali nebezpečí tím, že budou své léky omezovat.

Naštěstí nedávný výzkum ukazuje, že skupina léků zvaná agonisté receptorů pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) může mít více výhod, než se původně předpokládalo. Přestože v současné době není považována za léky první volby při léčbě diabetu, přibývá důkazů, že agonisté receptorů GLP-1 mohou mít potenciál být „univerzálním prostředkem“ pro léčbu diabetu 2. typu a jeho komplikací.

Přehled inzulínu a glukagonu

Inzulin i glukagon jsou hormony vylučované buňkami slinivky břišní. Společně pomáhají udržovat hladinu glukózy v krvi ve velmi úzkém rozmezí.

Stručně řečeno, uvolňování inzulinu je vyvoláno zvýšenou hladinou glukózy v krvi, hladinou aminokyselin a mastných kyselin, uvolněním acetylcholinu a sekrecí hyperglykemizujících hormonů, jako je glukagon. Po spuštění inzulín zvyšuje transport glukózy z krve do tělesných buněk, konkrétně svalových a tukových. Brzdí také odbourávání glykogenu, což je forma cukru uložená v těle. Jakmile se glukóza dostane do cílových buněk, může být využita pro:

produkci energie
tvorbu glykogenu
Přeměnu na tuk (zejména v tukové tkáni neboli tuku).

Glukagon naopak zvyšuje hladinu glukózy v krvi tím, že vyvolává přeměnu glukagonu na glukózu, která se pak uvolňuje do krevního oběhu. Glukagon také podporuje tvorbu glukózy z kyseliny mléčné a aminokyselin a snižuje hladinu aminokyselin v krvi, aby je jaterní buňky mohly využít k tvorbě nových molekul glukózy.

Glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) je podobný glukagonu v tom, že oba jsou produkty preproglukagonu. Jak však uvidíte, funkce GLP-1 je opačná než funkce glukagonu.

Co je peptid podobný glukagonu 1?

Glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) je 30 nebo 31 aminokyselin dlouhý hormon produkovaný především (i když ne zcela) L-buňkami v tenkém střevě. Patří do skupiny hormonů zvaných inkretiny, takzvaných proto, že stimulují sekreci inzulinu (myslete inkretin = zvýšit) z beta buněk slinivky břišní. Kromě sekrece inzulinu se GLP-1:

Stimuluje produkci inzulínu a expresi genů23
Inhibuje sekreci glukagonu 
Zpožďuje vyprazdňování žaludku (známé také jako vyprazdňování žaludku), čímž zvyšuje pocit sytosti a řídí rychlost vstřebávání živin do střeva po jídle
Ovlivňuje dráhy, které regulují krevní tlak
Přispívá ke kontrole hmotnosti

Z těchto důvodů se výzkumu GLP-1 věnuje stále větší pozornost pro jeho možný podíl na vzniku diabetu. A vzhledem k jeho širokému spektru koordinovaných účinků se někteří vědci domnívají, že agonisté receptorů GLP-1 by mohli být využiti k výraznému snížení počtu léků, které musí pacienti s diabetem užívat.

GLP-1 a metabolický syndrom

Agonisté receptoru GLP-1 mají potenciál být použiti k léčbě metabolického syndromu. Termín metabolický syndrom označuje skupinu rizikových faktorů, které zvyšují riziko zdravotních problémů, jako jsou srdeční onemocnění, diabetes 2. typu a mozková mrtvice. Mezi tyto rizikové faktory patří:4

Vysoký krevní tlak
Vysoká hladina cukru v krvi
Nadměrné množství tělesného tuku, zejména v oblasti pasu
Vysoká hladina "špatného" cholesterolu
Vysoká hladina triglyceridů (druh tuku v krvi)
Vysoká hladina cukru v krvi nalačno

Riziko metabolického syndromu se také zvyšuje s inzulinovou rezistencí, což je stav, kdy buňky vašeho těla nereagují dobře na inzulin. Když vaše slinivka vycítí, že hladina cukru v krvi neklesá, pracuje usilovněji, aby uvolnila dostatek inzulínu k překonání této rezistence. Vaše slinivka to však nedokáže udržet příliš dlouho a časem se její schopnost uvolňovat inzulin snižuje. To vede ke vzniku cukrovky 2. typu.

GLP-1 a přístup k léčbě diabetu „z jednoho místa“

Starší pacienti s diabetem mají vyšší riziko hypoglykémie (nízké hladiny cukru v krvi) a nežádoucích účinků léků v důsledku diabetických komplikací. Navíc úmrtnost a koexistence dalších chronických onemocnění se také zvyšuje, čím déle má pacient diabetes.5 Koexistence více chronických onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, nealkoholické ztukovatění jater a bolest, vytváří velké obavy pro pacienty i lékaře kvůli faktorům, jako je např:

zvýšené riziko závažné hypoglykémie v důsledku užívání více léků
změny v clearance léků z těla související s věkem
s věkem související změny smyslových funkcí
Suboptimální dodržování dietních a lékařských doporučení a režimů

Závažné hypoglykemické příhody mohou mít za následek úrazy způsobené pády, deprese, srdeční problémy, demenci a další příhody nebo onemocnění, které snižují kvalitu života pacienta.6 Právě zde mohou přijít ke slovu agonisté receptorů GLP-1 – účinně by umožnili lékařům „one-stop shop“ přístup k péči o pacienty s klinicky komplexním diabetem.

Účinky léčby založené na GLP-1 v lidském těle

Účinky GLP-1 na kosterní svalstvo

Kosterní sval je hlavním cílem působení inzulinu a je zodpovědný za 80-90 % celkového odbourávání glukózy v těle stimulovaného inzulinem.7 Aby však inzulin mohl působit, musí být nejprve dopraven do mikrovaskulatury, drobných krevních cév, které vyživují svalové buňky a transportují inzulin do svalového intersticia. Bylo prokázáno, že nábor svalové mikrovaskulatury je pro dodávku inzulinu klíčový a podílí se až 40 % na inzulinem zprostředkované likvidaci glukózy.8 Rozšíření výměnné plochy svalových mikrovaskulárních cév a zlepšení citlivosti mikrovaskulárních cév na inzulin může zvýšit vychytávání inzulinu svalovými buňkami, a tím zlepšit kontrolu hladiny cukru v krvi.910

Mikrovaskulární endotel se tak stal atraktivním potenciálním terapeutickým cílem pro prevenci a léčbu diabetu.

Nedávné studie zjistily, že GLP-1 a jeho analogy aktivně rekrutují svalovou mikrovaskulaturu, čímž zvyšují přísun inzulinu do svalů a zvyšují využití glukózy ve svalech. To se děje prostřednictvím:

zvýšení syntézy glykogenu
Zvýšením aktivity glykogen syntázy ɑ. 
Zlepšení metabolismu glukózy
Inhibicí aktivity glykogenfosforylázy ɑ.

Jedna studie navíc zjistila, že GLP-1 zvyšuje okysličení svalů. Bylo prokázáno, že tkáňová hypoxie přispívá k inzulínové rezistenci, a proto je účinek léčby založené na inkretinu na okysličení svalů zvláště zajímavý z klinického hlediska.

Účinky GLP-1 na hladkou svalovinu a cévní tkáň

V hladké svalovině mohou GLP-1 a jeho analogy uvolňovat konduitové tepny, které obsahují velké množství kolagenových a elastinových vláken, aby se při každém srdečním pulzu mohly rozšířit. Mohou také rekrutovat a relaxovat mikrovesely, což vede k podobným účinkům, jaké jsou pozorovány u kosterního svalstva.

Studie na zvířatech a lidech přinesly rozporuplné výsledky účinků analogů GLP-1 na krevní tlak. V jedné studii na lidech vedlo podávání GLP-1 ke zvýšení krevního tlaku v průběhu 2 hodin u zdravých jedinců,11 zatímco v jiné studii bylo uvedeno, že GLP-1 snižuje krevní tlak při podávání pacientům s metabolickým syndromem.121314 Tyto rozporuplné výsledky mohou pocházet ze skutečnosti, že GLP-1 a jeho analoga mají komplexní multi-tkáňový účinek tím, že působí na hladkou svalovinu cév a srdeční tkáň i na autonomní nervový systém. Přesto je zřejmé, že k úplnému pochopení aktivit a účinků GLP-1 a jeho analogů na hladkou svalovinu a cévní tkáň je zapotřebí dalšího výzkumu.

Dalším způsobem, kterým může léčba založená na inkretinu pomoci snížit rozvoj metabolického syndromu, je její působení na gastrointestinální trakt (GI) a pocit sytosti. Konkrétně aktivace receptorů GLP-1 v gastrointestinálním traktu snižuje rychlost vyprazdňování žaludku. To je účinek, který nejen zvyšuje pocit sytosti, ale který také zpomaluje vstup, a tedy i vstřebávání živin do tenkého střeva. Následně je ovlivněn metabolismus glukózy po jídle a hormonální reakce, což v konečném důsledku zvyšuje antidiabetické účinky agonistů receptorů GLP-1.1516 Jednoduše řečeno, prodloužení pocitu sytosti může vést ke snížení hmotnosti tím, že omezí, kolik toho člověk sní.

Účinky GLP-1 na ledviny

Terapie GLP-1 má také širokou škálu renoprotektivních vlastností. Ačkoli ledviny nemusí být na prvním místě seznamu, když se zamyslíte nad metabolickým syndromem, vědci zaznamenávají stále více důkazů o souvislosti mezi metabolickým syndromem a onemocněním ledvin.1718

Ačkoli se vědci neshodují na tom, kde přesně se receptory GLP-1 na ledvinách nacházejí, panuje shoda, že analoga GLP-1 jsou pro funkci ledvin prospěšná díky:19

zvýšení průtoku krve ledvinami
zvýšení průtoku moči
Zabránění nárůstu odpadního produktu kreatininu
Snížení akutních poškození ledvin (tubulární nekrózy)
Zvýšení množství tekutiny v okolí buněk
Zvýšení rychlosti glomerulární filtrace

Tyto činnosti jsou důležité také pro prevenci diabetické nefropatie, dlouhodobého onemocnění ledvin, ke kterému dochází, když vysoká hladina glukózy v krvi zhoršuje funkci ledvin. Ochrana ledvin je kritickým cílem při léčbě diabetu 2. typu, proto bude nutné další zkoumání výsledků léčby založené na GLP-1 v oblasti ledvin.

Účinky GLP-1 na srdce

Lidé s diabetem 2. typu a obezitou mají tendenci trpět také srdečními chorobami. Situaci dále komplikují údaje o tom, že některé léky používané ke kontrole hladiny cukru v krvi jsou sice účinné, ale zvyšují riziko kardiovaskulárních příhod.2021 Tato zjištění si vyžádala změny v regulačních procesech schvalování nové antidiabetické léčby, u které se dříve nevyžadovalo předložení spolehlivých údajů o kardiovaskulárních výsledcích.

Vědci se domnívají, že agonisté receptorů GLP-1 mohou mít na kardiovaskulární systém více účinků. To je důležité zejména pro pacienty s diabetem 2. typu, kteří mají nejen vyšší riziko vzniku srdečních onemocnění, ale také menší pravděpodobnost, že se plně zotaví z kardiovaskulárních příhod ve srovnání s pacienty bez diabetu. Diabetes 2. typu je často spojen s rizikovými faktory, které podporují hromadění tukových látek v tepnách, jako jsou:22

Vysoký krevní tlak
Nadváha nebo obezita
Nadměrné množství cholesterolu nebo jiných tuků v krvi (dyslipidémie)
Zhoršené rozšíření cév (vazodilatace), které omezuje průtok krve do dané oblasti
Onemocnění malých tepen (známé také jako koronární mikrovaskulární onemocnění)
Zvýšená tuhost tepen
Zvětšení a ztluštění levé srdeční komory, hlavní čerpací komory srdce.
Abnormální ztluštění srdečních chlopní

Velká analýza 35 studií ukázala, že léčba agonisty GLP-1 byla spojena s mírným snížením:23

cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C, známý také jako "špatný" cholesterol)
triglyceridů (druh tuku v krvi)
celkového cholesterolu

Neměl však významný vliv na hladinu cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL-C), běžně označovaného jako „dobrý“ cholesterol. Snížení hladiny celkového cholesterolu může teoreticky zlepšit riziko srdečních onemocnění. Kromě toho existují důkazy, že agonisté receptoru GLP-1 mohou také prospívat srdeční tkáni a cévám, což vede k výsledkům, jako je např:

mají dlouhodobý vliv na snížení vysokého krevního tlaku24
pomáhají při snižování hmotnosti24
Snižují hladinu cukru v krvi24
Zlepšení srdeční funkce

Řada rozsáhlých klinických studií prokázala, že agonisté receptoru GLP-1 mohou u pacientů s diabetem 2. typu snížit výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních srdečních infarktů a nefatálních mozkových příhod.252627 I když stále ještě plně nerozumíme mechanismům, které stojí za kardioprotektivními účinky agonistů receptoru GLP-1, dosavadní důkazy naznačují, že agonisté receptoru GLP-1 mohou pomoci snížit výskyt závažných srdečních onemocnění u diabetiků 2. typu.

Účinky GLP-1 na játra

GLP-1 je transportován z trávicího traktu, žlučníku, slinivky břišní a sleziny do jater krevní cévou zvanou jaterní portální žíla. To znamená, že nejvyšší hladiny GLP-1 se nacházejí v játrech.

To je významné z různých důvodů. Nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD) je u diabetiků 2. typu běžné. V roce 2015 bylo v přehledu v Journal of the American Medical Association uvedeno, že přibližně ⅔ diabetiků s nadváhou starších 50 let má podtyp NAFLD nazývaný nealkoholická steatohepatitida s pokročilou fibrózou.28 Tato úzká souvislost existuje, protože NAFLD zvyšuje riziko diabetu 2. typu, zatímco diabetes 2. typu přispívá k progresi NAFLD.29 Protože NAFLD a diabetes společně zhoršují funkci jater a urychlují rozvoj komplikací diabetu, je naléhavě zapotřebí vyvinout farmakologickou léčbu.

Několik laboratorních studií a studií na zvířatech ukázalo, že GLP-1 a jeho analogy mohou obnovit funkci poškozených jater. Navozené změny mohou regulovat několik procesů v játrech, včetně:

jaterní glukoneogenezi, tvorbu glukózy v játrech z jiných než glukózových prekurzorů.
syntézu glykogenu, mnohorozvětvené formy glukózy, která slouží jako hlavní forma energie. 
Glykolýza, rozklad glukózy za účelem výroby energie.

Zjednodušeně to znamená, že GLP-1 a jeho analogy snižují produkci glukózy v játrech, což pomáhá snižovat hladinu cukru v krvi. Protože dochází ke stimulaci glukoneogeneze – syntézy glukózy ve vašem těle -, snižují se receptory glukagonu v játrech, což blokuje tvorbu glukózy. To podporuje vychytávání glukózy svalovými buňkami, čímž se snižuje množství glukózy v krvi.

Účinky GLP-1 na mozek

Ačkoli primárním zdrojem GLP-1 je tenké střevo, malé množství peptidu se vylučuje i v mozku. Kromě již zmíněných přínosů je jedním z účinků GLP-1, který si získává zvláštní zájem vědců, neuroprotekce. Stimulace receptoru GLP-1 podporuje neuroprotekci u některých neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba. Zatímco mechanismy těchto účinků zůstávají nejasné,

GLP-1 získaný ze střeva je sice schopen projít hematoencefalickou bariérou a navázat se na své receptory v mozkovém kmeni, má však krátký poločas rozpadu. Poločasem rozpadu se rozumí doba, za kterou se rozpadne 50 % materiálu. A protože GLP-1 má krátký poločas rozpadu, vědci se domnívají, že přímé účinky na mozek jsou nepravděpodobné. Spíše se předpokládá, že GLP-1 přenáší metabolické informace prostřednictvím nervových vláken v enterickém nervovém systému, což je rozsáhlá síť neuronů ve střevech, která je také známá jako „druhý mozek“ těla.

Jsou terapie založené na GLP-1 budoucností léčby diabetu 2. typu?

Jak jsme již uvedli, GLP-1 a jeho analogy příznivě ovlivňují všechny faktory metabolického syndromu. Dokážou navodit úbytek hmotnosti, stimulovat sekreci inzulinu a zlepšit citlivost na inzulin, což ze všech těchto faktorů činí agonisty receptorů GLP-1 atraktivní léčebné prostředky nejen pro diabetes 2. typu, ale i pro další poruchy týkající se srdce, jater, plic, ledvin a mozku.

Nežádoucí účinky léčby založené na GLP-1

Přesto je důležité mít na paměti, že agonisté receptorů GLP-1 jsou stále relativně novou skupinou léčiv. Zdá se, že mají příznivý bezpečnostní profil, ale objevily se obavy týkající se souvislosti těchto léků s pankreatitidou, rakovinou slinivky břišní a rakovinou štítné žlázy. V několika studiích bylo zaznamenáno akutní poškození ledvin.30 Mezi další časté nežádoucí účinky agonistů receptorů GLP-1 patří:

svědění v místě vpichu
Zvednuté hrboly v blízkosti místa vpichu
Bušení srdce
Nevolnost, zvracení
Průjem
Bolest hlavy
Slabost
Závratě
Zvýšení srdeční frekvence
Alergické reakce, anafylaxe 
Nízká hladina cukru v krvi
Zvýšené riziko zlomenin kostí
Infekce horních cest dýchacích
Infekce močových cest

Pokud máte metabolický syndrom nebo jste ohroženi jeho vznikem, doporučuji používat přírodní alternativy, které vám pomohou kontrolovat hladinu cukru v krvi. Četné studie na lidech zjistily, že výtažky ze skořice a omega-3 mastné kyseliny jsou účinné při kontrole hladiny cukru v krvi i dalších faktorů přispívajících k metabolickému syndromu.31323334 Doplňky stravy, které doporučuji, jsou Metabolic Synergy, koncentrovaný ve vodě rozpustný výtažek ze skořice, a CoQ10 Plus Omega Essentials, který obsahuje vysoce vstřebatelný rybí olej a CoQ10 pro dvojí podporu kardiovaskulárního systému.

Teď je řada na vás. Byl vám diagnostikován diabetes 2. typu nebo prediabetes? Pokud ano, doporučil vám lékař v rámci léčebné strategie užívání agonisty receptoru GLP-1? Podělte se o své zkušenosti v komentářích níže!

zdroj, translation via deepl and deeps